李世民在长孙皇后死后悲痛欲绝，《旧唐书·长孙皇后传》中记载：太宗览而增恸，以示近臣曰：“皇后此书，足可垂于后代。我岂不达天命而不能割情乎！以其每能规谏，补朕之阙，今不复闻善言，是内失一良佐，以此令人哀耳！”由此可见唐太宗在失去长孙皇后之后的悲伤程度。
而长孙皇后也真的是十分得让人钦佩，她比任何人都看得远。
长孙皇后严格限制长孙家的人入朝为官。她的哥哥长孙无忌与唐太宗有布衣之交，后来则一直追随其左右，是“玄武门之变“中的功臣，所以李世民对他最为倚重。
但是长孙皇后却总是要求李世民降低哥哥的官职，以免再出现汉朝吕氏和霍氏专权的局面。她还让哥哥亲自向李世民要求降职，她多次向李世民表明心迹：我身为皇后，尊贵已极，实在不愿意我的兄弟和他们的子女充斥朝廷。
贞观八年，长孙皇后同李世民一起去九成宫避暑时，身染疾病，且愈来愈重，服用了很多药物，病情却并未缓解。
这时，在身边服侍的太子承乾就向母亲提请用赦免囚徒和度人入道等方法乞求保佑，遭到长孙皇后的坚决拒绝。
她说：大赦是国家的大事，佛、道二教也自有教规。如果可以随便就赦免囚徒和度人入道，就必定会有损于国家的政体，而且也是你父皇所不愿意的。我岂能乱天下之法？太子听罢，便不敢向太宗奏告，只是把他母亲的话告诉了房玄龄，房玄龄又转告给李世民。
李世民听后，感动得涕泪交流，泣不成声。
贞观十年六月，长孙皇后弥留之际，与李世民做最后诀别。
她用尽气力对李世民说：我的家族并无什么大的功勋、德行，只是有缘与皇上结为姻亲，才身价百倍。要想永久保持这个家族的名誉、声望，我请求陛下今后不要让我的任何一个亲属担任朝廷要职，这是我对陛下最大的期望。我活着的时候对国家并没有丝毫功绩，所以死后也千万不要厚葬，仅因山而葬，不起坟墓，不用棺椁，所需器物，都用