文化素养高的家庭中，长孙氏兄妹受到很好的文化教育。无忌“好学，该博文史”，妹妹也是“少好读书，造次必循礼则”。高士廉识人很有慧眼，早在李渊父子太原起兵之前，就发现李世民是个非常之人，把长孙无忌的妹妹聘与李世民，后来李世民做皇帝，册封长孙氏为皇后。长孙无忌的年龄与李世民相仿，二人从小交往友善，妹妹嫁给李世民后，两人关系更加亲密。
从李渊父子晋阳起兵叛隋，到建立唐朝，再到统一天下，长孙无忌一直追随李世民东征西讨，但却没有什么显赫之功。他在政治舞
《贞观之治》中的长孙无忌形象(20张)
台上显露头角，是在玄武门事变中。唐朝建立后，李渊集团发生分裂，最突出的矛盾是太子李建成和秦王李世民之间争夺皇位继承权。李世民的才能、威望和接踵而至的显赫军功，不仅使其本人产生了觊觎皇位的野心，也引起太子李建成的忌妒和不安。开始是李建成想对李世民下毒手，但没成功。李世民问秦王府的僚属们：“阽危之兆，其迹已见，将若之何？”房玄龄对长孙无忌说：“今嫌隙已成，一旦祸机窃发，岂惟府朝涂地，乃实社稷之忧，莫若劝王行周公之事，以安国家。存亡之机，间不容发，正在今日。”长孙无忌说：“吾怀此久已，不敢发口，今吾子所言，正合吾心，谨当白之。”于是，房玄龄、杜如晦、长孙无忌同劝李世民先发制人，认为只有如此才能转危为安。
此时太子李建成与齐王李元吉也在加紧活动，用重金收买李世民部将尉迟敬德，遭拒绝后，又对李世民行刺，仍未得逞。李建成对李元吉说：“秦府智略之士，可惮者独房玄龄、杜如晦耳。”于是，向李渊谗毁二人，将之逐出秦王府。这样李世民最为心腹之人只有长孙无忌仍在府中。长孙无忌坚决支持房玄龄政变的动议，与舅父高士廉和秦王部将侯君集、尉迟敬德等人日夜劝李世民诛杀太子与齐王。李世民仍犹豫不决，与灵州都督李靖商议，征求行军总管李世绩的意见，二人都表示不愿意干。正在此时，突厥南下侵犯