，按惯例应由李世民督军抵御，但此次在李建成的推荐下，由李元吉代李世民督军北征，并调秦王府将领尉迟敬德等同行。他们的目的很明显，想借机抽空秦王府的精兵猛将，并计划在为李元吉饯行时杀掉李世民。李世民得知，立即与长孙无忌等商量，又派长孙无忌秘密召回房玄龄、杜如晦，共同谋划了玄武门兵变。六月四日，李世民亲率长孙无忌等十人，在玄武门成功地伏杀了李建成、李元吉。
二、贞观之治
在李世民夺取皇位继承权的兵变中，长孙无忌称得上是首功之人。在酝酿政变时，他态度坚决，竭诚劝谏；在准备政变时，他日夜奔波，内外联络；在政变之时，他不惧危难，亲至玄武门内。所以唐太宗至死不忘长孙无忌的佐命之功，临死前仍对大臣们说：“我有天下，多是此人之力。”
李世民成了皇太子后，长孙无忌被任命为太子左庶子。不久李渊把帝位让给了李世民，长孙无忌升为左武侯大将军，后任吏部尚书，晋封齐国公，实封一千三百户。唐太宗几次要任命长孙无忌为宰相，但长孙皇后一再说：“妾备位椒房，家之贵宠极矣，诚不愿兄弟复执国政。”她提醒太宗要吸取汉朝吕氏、窦氏等专权的教训，长孙无忌自己也要求逊职，但太宗不听，拜长孙无忌为宰相，任命他为尚书右仆射。为唐太宗夺取皇位，长孙无忌确实立有殊功，但担任宰相，他的才能似乎还不够。不能说长孙无忌不喜欢权势，但他为人谨慎小心，注意避免嫌疑，不像历史上许多外戚，依恃女儿或姐妹“椒房之宠”，肆无忌惮地攫取权力。他以盈满为戒，恳请太宗批准他辞去宰相要职，长孙皇后也为之请求，太宗不得已，让他辞去了尚书右仆射，而拜开府仪同三司。这一年，唐太宗在文武大臣的陪护下，亲至长安西郊祭祀，起驾返回时，特令长孙无忌与司空裴寂二人升用金辂以示宠幸。贞观五年（631年），长孙无忌与房玄龄、杜如晦、尉迟敬德四人，以元勋封每人一子为郡公。贞观七年，太宗册书，任命长孙无忌为司空，无忌坚决推辞不受，太宗不准，还特